ミトコンドリア複合体 III 活性: 侵襲性筋生検から患者まで

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9638 (2023) この記事を引用

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薬剤誘発性のミトコンドリア機能障害は、特に世界中で最も処方されている薬剤であるスタチンの場合によく見られる副作用です。 これらの薬剤は、筋肉痛に関連するミトコンドリアの酸化的リン酸化プロセスの複合体 III (CIII) を阻害することが示されています。 筋肉痛はスタチン使用者の最も一般的な訴えであるため、薬物療法の不必要な中止を防ぐために、筋肉痛の他の原因と区別することが重要です。 しかし、現在、CIII阻害を診断するには筋生検が必要ですが、これは侵襲的であり、日常的な検査には現実的ではありません。 ミトコンドリア複合体活性を測定するための侵襲性の低い代替手段は、複合体 I と IV についてのみ利用可能です。 ここでは、口腔スワブを使用して CIII 触媒活性を決定する非侵襲的な分光測光法について説明します。これは、スタチン使用者と非スタチン使用者のコホートで検証されました。 私たちのデータは、検出限界を超える再現可能な結果によって証明されるように、口腔スワブで CIII を確実に測定できることを示しています。 大規模な臨床現場でのさらなる検証が推奨されます。

ミトコンドリアミオパチーは通常、形態学的および生化学的に障害を受けたミトコンドリアを特徴とし、その結果エネルギー産生が低下します。 これらの異常はほとんどが遺伝的起源を持っていますが、多くの薬剤もミトコンドリアの機能不全を引き起こす可能性があり、スタチンはその明らかな例です1。

スタチンは心血管疾患の治療に世界で最も処方されている薬であり、世界中で 1 億 8,000 万人以上が使用していますが、その使用にはさまざまな副作用も伴います 2,3。 筋肉の不調は全ユーザーの 7 ～ 29% で報告されており、一般的な筋肉の硬直から、まれに生命を脅かす横紋筋融解症までさまざまです 2,4,5,6。 我々は以前、スタチンがミトコンドリア複合体 III (CIII) を阻害し 7、CIII 活性が症候性スタチン使用者の筋肉痛の強度と逆相関していることを示しました 8。 したがって、これらの所見は、現在客観的または決定的な診断検査が存在しないため、CIII 活性がスタチン誘発性筋症状 (SAMS) を特定するのに役立つ可能性があることを示唆しています 9,10,11。 SAMS にはさまざまな定義があり、スタチンによって筋疾患が引き起こされる可能性をテストするさまざまなプロトコルが利用可能です。 これらは、主観的なアンケート（例：SAMS-CI）または（間接的な）臨床検査異常（例：CK または肝臓酵素の有意な上昇）に依存しています10、11、12、13、14、15。 SAMS を特定するためのより具体的な検査は、報告されている筋肉の不調のほとんどがスタチンの使用によるものではないことを示唆する最近発表されたメタ分析の文脈で特に興味深いものとなるでしょう 16。 併存疾患（甲状腺機能低下症、リウマチ性多発筋痛症、ビタミンD欠乏症など）、最近の激しい身体活動や外傷、ウイルス感染、多剤併用などの他の要因も筋肉痛を誘発することが示されており、スタチンの使用によって引き起こされる痛みとは区別する必要があります12、15、17。 、18、19。 スタチン療法を遵守しないと心血管疾患の罹患率と死亡率に大きな負担がかかるため、この区別は特に重要です11。

CIII 触媒活性は、酸化的リン酸化系 (OXPHOS) の他の複合体 20,21 と同様に、通常、筋生検または細胞画分の比色測定によって測定されます 22。 筋生検は被験者に多大な負担を与える 23 ため、口腔スワブから回収した細胞で分光光度アッセイおよび免疫捕捉アッセイを行うことにより、複合体 I および IV 活性を測定する侵襲性の低い代替手段が利用可能です 24、25、26、27。 後者の方法は、複合体 I および IV24、25、26、27 の活性測定の R2 が 0.49 から 0.99 の範囲であり、より伝統的な方法と良好な相関関係を示しているようです。 しかし、CIII に対する同様のアッセイは存在しません。 ここでは、酵素によるチトクロム C 還元 28 に基づいて CIII 活性を測定する方法を適応させ、検証しました。これにより、非侵襲的な口腔綿棒サンプルを使用して分光光度計マイクロプレートリーダーで使用できるようになります。 この測定の感度と妥当性は、筋肉の訴えの有無にかかわらず、対照被験者とスタチン使用者の大規模なグループでテストされました。